Impact of SARS-CoV-2 variants on genome integrity and their involvement in inflammation and neuropathogenesis

La malattia COVID-19 è caratterizzata da una inefficienza nel sopprimere i primi stadi di infezione, seguita da una risposta esacerbata quando il virus ha prolificato, portando a iper-infiammazione, tempesta citochinica, sindrome respiratoria acuta, danno tissutale e multiorgano, con effetti a lungo termine noti come “Long COVID”.

L’infezione da SARS-CoV-2 compromette l’integrità del genoma causando un danno al DNA (virus-induced DNA damage – VIDD) ad opera delle proteine virali Orf6 e NSP13. Inoltre, va ad a inibire il processo di riparazione del DNA tramite la proteina Nucleocapsid (N). Questo comporta l’attivazione delle risposte pro-infiammatorie e conduce a uno stato di senescenza cellulare (virus-induced senescence – VIS) con attività autocrina e paracrina. Recenti varianti di SARS-CoV-2 hanno accumulato mutazioni nelle proteine Orf6, N e NSP13, il cui effetto non è stato ancora investigato.

OBIETTIVI

Il progetto mira a:

• fornire una migliore visione dei meccanismi molecolari che causano VIDD e VIS, nel contest della neuro-infiammazione.
• caratterizzare l’effetto delle sostituzioni amminoacidiche che si sono accumulate con le mutazioni.
• avere una migliore comprensione delle conseguenze endocrine e paracrine del danno che SARS-CoV-2 causa al DNA, nel contesto delle cellule neuronali.
• esplorare la possibilità di trattamenti senolitici.
• contrastare la replicazione virale e la senescenza che essa causa, per alleviare le conseguenze a lungo termine in un modello di neuro patogenesi.

Il progetto è stato finanziato nell’ambito della Rete Italiana per la sorveglianza virologica, il monitoraggio immunologico, la formazione e la ricerca in Preparazione alla gestione delle Emergenze Infettive R.I.Pr.E.I. ai dell’art.34-bis, comma 6, DL 73/2021 convertito in L. 106/2021 (Disposizioni in materia di sorveglianza epidemiologica del SARS-CoV-2 e delle relative varianti genetiche e di monitoraggio delle risposte immunologiche al COVID-19 e ai vaccini), ed è stato bandito dall’Istituto Superiore di Sanità per il finanziamento di progetti di ricerca di durata massima di 24 mesi riguardanti vari aspetti dell’infezione da SARS-CoV-2.